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甲基化组学探究AKT2基因高甲基化水平与胎儿神经管缺陷的关系 时间:2016-12-01
  • 研究背景:
    NTDs是严重的先天性畸形中心神经系统疾病。据报道,人类50%-70%的NTDs都可以通过补充叶酸来预防。DNA甲基化对调节基因表达起着重要的作用,Farkas等人发现,胎盘组织叶酸转运基因的DNA异常甲基化会影响叶酸的转运,因此增加NTDs的发病风险。但是,其他大多数相关基因的DNA甲基化对NTDs的作用机制仍然是未知的。
    为了探究DNA甲基化对NTDs的作用机制,首都儿科研究所的吴建新团队通过甲基化组学研究证实了来自于NTDs的胎盘组织会出现AKT2基因的异常甲基化,导致异常的胚胎发育和NTDs。该文章最近以“Hypermethylation of AKT2 gene is associated with neural-tube defects in fetus”为题发表在著名期刊Placenta上。烈冰生信团队对甲基化数据分析做出了强有力的支撑。

大家首先来理清这项研究的思路。如下图所示,编辑提取了胎儿的胎盘组织DNA,进行了甲基化测序及数据分析,锁定了AKT2基因的甲基化,并进行了实验验证。

1. 通过分析,得到了150个差异的甲基化基因(81个下调和69个上调),用这些基因进行GO和Pathway分析。综合分析,发现这些差异基因与癌症、T细胞受体信号通路、细胞周期、氧化磷酸化等作用相关。

2. 为了发现,研究信号通路之间的关系,找出核心的通路,编辑用以上得到的显著性信号通路进行了Gene-Act-Net的分析,发现细胞周期信号通路、肌动蛋白细胞骨架信号通路和Jak-STAT信号通路处于重要的地位。

3. 编辑从通过查阅文献,从处于核心地位的细胞周期信号通路及另一上游的T细胞信号通路中挑选了4个相关的基因。对这4个基因进行了q-PCR的验证实验,发现其中两个基因AKT2和CDC25C表达是有差异的。

4. 通过massARRAY分析,发现CDC25C基因只存在一个CpG岛,而且没有发生甲基化,AKT2基因发生了显著的甲基化水平。

5. 通过Western Blot的方法对AKT2的磷酸化水平进行了验证,发现NTDs的磷酸化水平确实降低了。

小结:NTDs的胎盘组织会出现AKT2基因的甲基化水平升高,从而抑制了AKT2基因的功能,导致异常的胚胎发育和胎儿的NTDs症状的发生。


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